图片来源：Tokyo University of Science
近日，全球第二例未经治疗而自愈的艾滋病病毒（HIV）感染者“埃斯佩兰萨病人”引起了社会的广泛关注。HIV会导致感染者免疫缺陷，引发各种机体感染，甚至可能威胁生命。在人们看来，病毒往往是“坏”的。在新冠肺炎疫情持续蔓延的背景之下，我们似乎更难做到和病毒“讲和”。
然而事实上，我们之所以会受到病毒的伤害，一方面是因为病毒的毒性，另一方面是因为我们自身可能会出现过激的免疫反应。有一些科学家始终对病毒持有包容、好奇的态度，并不断地“挖掘”病毒颠覆性的另一面。例如，随着细菌的抗生素耐药性逐渐成为一种危机，一种小小的病毒——噬菌体——正迎来自己在医学上的“第二春”。
撰文｜王怡博
审校｜李诗源
2017年10月，美国匹兹堡大学的格雷厄姆·哈特富尔（Graham Hatfull）教授收到了一封邮件。在邮件里，来自英国伦敦大奥蒙德街医院（Great Ormond Street Hospital）的海伦·斯潘塞（Helen Spencer）医生向哈特富尔教授介绍了2名青少年患者，并寻求他的帮助。
其中一位是15岁的女孩，她感染上了分枝杆菌，患有一种名为囊胞性纤维症（cystic fibrosis）的遗传性疾病。自2010年以来，她连续服用了8年的抗生素，但到了2017年夏天，她的肺功能仅剩下不到正常人的三分之一。最终，她接受了双肺移植手术。不过，手术结束几周后，医生发现她的伤口泛红并出现了肺部感染的症状。随后，这些早期症状发展为结节——细菌积聚在皮下，导致皮肤表面隆起。分枝杆菌“爬”到了她的胳膊、腿部和臀部，并随着感染的加剧，蔓延到了其他部位。这时候，传统的抗生素已经不再起作用了。为了挽救这个女孩，斯潘塞医生找到了哈特富尔教授，以寻找新的治疗方法。
噬菌体疗法
哈特富尔教授是一名分子遗传学家，他不惜花费30多年的时间，收集环境中的噬菌体（据估计，在土壤、水和大气中生活着约10^54个噬菌体）。最后，在学生的帮助下，他建造了一个世界上最大的噬菌体库，这些噬菌体被储存在15 000个药瓶里，药瓶塞满了2个2米高的冷冻柜。
塞满了2个2米高冷冻柜的噬菌体库。（图片来源：Graham Hatfull Lab）
1915年，英国细菌学家弗雷德里克·特沃特（Frederick W. Twort）首次发现一种能感染和杀死细菌的微生物。1917年，法国微生物学家费利克斯·德埃雷勒（Félix d'Herelle）把这些微生物称为噬菌体（bacteriophage）。
噬菌体是一种病毒，但它不同于我们现在熟知的新冠病毒和HIV。从宿主的角度来说，新冠病毒和HIV的宿主是包括人类在内的动物，而噬菌体的宿主则是细菌等微生物。我们从它的名字就能看出来，噬菌体是“吃细菌的东西”，而且不会直接感染动物。这是否意味着有时候它们其实是一种“好”病毒？
值得一提的是，1919年，德埃雷勒用从粪便中提取的噬菌体治好了士兵的痢疾，这是噬菌体疗法在人体里的第一次成功实施。噬菌体帮助患者攻击导致痢疾的细菌，它们利用细菌的资源产生后代噬菌体，并在细菌的资源被用尽后搞坏掉整个细菌，这不仅杀死了细菌，还释放出了更多的噬菌体，它们会继续寻找下一批即将死亡的细菌。尽管随后青霉素的发现和临床应用夺走了噬菌体疗法的抗细菌地位，但100多年来一直有科学家在密切地关注噬菌体疗法，哈特富尔教授就是其中之一。这一次，他30多年来收集的噬菌体库终于派上了用场，而且还救了这名15岁女孩的命。
噬菌体吸附在细菌细胞表面的电子显微镜图。（图片来源：wikipedia）
噬菌体鸡尾酒
在收到邮件后，哈特富尔教授从斯潘塞医生那里拿到了2位患者的细菌菌株样本，并根据菌株的详细信息，从噬菌体库中寻找是否有专门对付这些菌株的噬菌体。这里要提一下噬菌体的一个特点——它们只能吃掉对口的细菌。一方面，这是优点，因为它们不像广谱抗生素一样会杀死所有的细菌；另一方面，这也是缺点，因为它们很“挑食”，增加了寻找匹配噬菌体的难度。
研究人员花了3个月的时间，终于从塞满2个冷冻柜的噬菌体中，找到了1个最佳表现者（被命名为Muddy），以及2个表现优秀者（分别被命名为ZoeJ和BPs）。Muddy能感染并杀死15岁女孩身上提取出的细菌，ZoeJ和BPs则表现略差，不能有效杀死那些细菌。研究人员找到了抑制ZoeJ和BPs的杀手本性的基因，在敲除这个基因后，ZoeJ和BPs便能在细菌内增殖并杀死细菌。也就是说，研究人员把温和的ZoeJ和BPs噬菌体变成了“细菌杀手”。他们随后将Muddy和改造后的ZoeJ和BPs合并成一种噬菌体“鸡尾酒”，并以静脉注射的方式接种给这名15岁的患者。
3种噬菌体的电子显微镜图，从左到右依次为Muddy、ZoeJ和BPs。（图片来源：R. M. Dedrick et al./Nature Medicine 2019）
经过6周每天2针的治疗后，肺部扫描显示感染已经基本消失，她的皮肤上也只能摸得到1到2个结节，手术时的伤口开始闭合。最重要的是，她的肺功能开始恢复。哈特富尔教授对此疗法的成功满怀期待：目前还没有任何迹象表明，细菌会像对抗生素产生耐药性一样卷土重来，而且他的团队在准备将第4种噬菌体加入鸡尾酒中，以此避免细菌可能产生的耐药性，并进一步提高噬菌体鸡尾酒杀死细菌的能力。
通过这项临床试验，研究人员第一次成功证明，改造后的噬菌体可以安全而有效地治疗人类的细菌感染。从目前的结果来看，这些被注射进人体内的病毒并没有感染其他正常的细胞，而是只针对对口的细菌，协助患者对抗感染。
研究人员还在继续努力。哈特富尔教授表示，分别找到适合每一个患者的噬菌体是一个巨大的挑战。也许某一天，科学家能调制出一种更具普适性的噬菌体鸡尾酒，它不再“挑食”，能用于抵抗多种细菌的感染。这也许需要科学家找到更多“杀性”接近的噬菌体，并利用基因工程技术和噬菌体基因组学得到最优的噬菌体鸡尾酒。
除了能在临床上用于协助人类治疗细菌感染以外，噬菌体还为科学家摘得了2次诺贝尔奖。1969年，诺贝尔生理学或医学奖颁发给了艾尔弗雷德·赫尔希（Alfred Day Hershey）、萨尔瓦多·卢里亚（Salvador Luria）和马克斯·德尔布吕克（Max Delbrück），他们通过研究噬菌体的复制，最终证实决定遗传信息本质的复杂分子是DNA。乔治·史密斯（George Smith）则利用噬菌体的结构特征——衣壳蛋白在噬菌体的最外面，使外源基因（插入衣壳蛋白基因组）所表达出的蛋白片段展示在了噬菌体的表面，并称此方法为噬菌体展示技术。在此基础上，格雷戈里·温特（Gregory Winter）建立了一个抗体分子库，能直接从中筛选出能用于治疗的抗体分子。史密斯和温特共同获得了2018年诺贝尔化学奖的一半。
我们可以看到，噬菌体这种结构简单的病毒是科学家的偏爱。在科学家的合理使用和细致监管下，这种病毒不仅不会给人类带来伤害，还会协助推动科学和医疗技术的发展。
病毒能翻身吗
相比于小小的噬菌体，科学家还发现了一类巨型DNA病毒。这种病毒的直径可达2.5微米，它们的DNA能编码400多种蛋白质，而且它们是在宿主细胞的细胞质中自建的隔室内进行复制的。这些被称为“病毒工厂”的隔室，也有像细胞核一样的内膜和外膜。
随着越来越多的巨型病毒被发现，2020年，武村政春（Masaharu Takemura）和菲利普·贝尔（Philip Bell）教授相继更新了他们于2001年提出的一个假说，并表示巨型病毒可能是真核细胞细胞核的起源。对于病毒而言，在利用宿主的资源进行复制时，它们的遗传物质很有可能会插入宿主的基因组，这可能会为宿主提供一些重要的基因。也许某一个最初的原核生物在被某个巨型病毒感染后，学会了制造细胞核膜及细胞核，从而产生了第一个真核细胞，开启了真核生物的篇章。
巨型病毒与宿主细胞之间发生DNA的交换。图片来源：Tokyo University of Science）
到这里，不知道你有没有因为一些科学家偏爱的噬菌体和巨型病毒而对病毒有所改观。病毒其实与其他生物体一样，它们的最终目的也是要活下去，并把自己的基因延续下去。也许从这个角度来说，没有哪一种生物体是绝对“好”或绝对“坏”的，最终都是“自私的基因”在其中作祟。
参考链接：
https://medicalxpress.com/news/2019-05-phage-therapy-patient-drug-resistant-bacterial.html?src_id=alt
https://www.nature.com/articles/s41591-019-0437-z
https://theconversation.com/viruses-are-both-the-villains-and-heroes-of-life-as-we-know-it-169131
https://phys.org/news/2020-09-ancient-giant-viruses-lies-truth.html
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmicb.2020.571831/full
发表于 2021-11-21 19:10
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