当大脑衰老了，它所处的液体环境都会不利于它生存。如果将这个环境变“年轻”，或者只是改变其中的某种分子，能逆转大脑的衰老吗？近期，一项发表于《自然》研究认为，是可以的。
撰文 | clefable
审校 | 二七
正常情况下，我们的脑子不会进水，但里面确实有水，大概有150~270毫升。这些水无色、透明、质地像血浆一样，它们也被称为脑脊液，充盈着大脑和脊髓，由侧脑室、第三和第四脑室的脉络丛产生。而为了维持体积稳定，多余的脑脊液也会被脊髓排出。
大脑里的水
《科学》杂志在2013年和2019年各发表了一篇有关脑脊液清洁能力的研究。这2项研究相互补充，发现当人们晚上睡着时，平常充盈在大脑组织周围的脑脊液会顺应睡眠周期，通过一些小通道进入大脑组织中。它们就像“清洗剂”一样，不断流过、冲刷神经组织，带出白天在其中堆积的有害蛋白质，例如β-淀粉样蛋白。
脑脊液正在清洗神经组织 （图片来源：维基百科）
而对脑脊液功能更充分的解释，来自于2020年的一篇综述性研究，文章认为脑脊液不仅是一个保护大脑的液体缓冲垫、离子缓冲液和废物池，它还是中枢神经系统的一部分，能让我们更全面地理解这一特殊的、让人类具有智能的系统。
脑脊液会跟随着大脑组织一起发育、衰老。在发育早期，脑脊液中携带的信号分子能促进神经祖细胞的增殖、分化。而当人衰老时，脑脊液也会发生变化，最明显的就包括炎症蛋白增加、生长因子（例如脑源性神经营养因子BDNF）减少。BDNF能增强神经突触的可塑性（有利于记忆形成），促进海马体等脑区的神经发生以及神经元发育和分化。由此可见，衰老后，大脑中的液体环境越来越不利于神经元的生存了。
那如果将衰老的脑脊液替换成年轻的脑脊液，个体的记忆等大脑功能能改善吗，或者说能逆转大脑衰老吗？近期，一项发表于《自然》的研究详细解答了这一问题。这项研究的通讯作者、美国斯坦福大学的神经学家Tony Wyss-Coray从20世纪90年代开始研究大脑衰老，当时他意识到对大脑影响最直接的是脑脊液，但当时的技术并不允许他直接进行脑脊液相关的研究。
Tony Wyss-Coray教授（图片来源：美国斯坦福大学官网）
随后，Wyss-Coray便转为研究人体内的另一种液体——血液。2014年，他和同事们有了一项惊人的发现：老年小鼠和年轻小鼠的血液系统连接在一起后，年轻的血液能改善老年小鼠的大脑功能。而最近的这项新研究中，文章的第一作者Tal Iram通过精细的手术技巧，使得脑脊液研究成为可能。这些突破性的研究在逆转大脑衰老的同时，也揭示了真正发挥关键作用的分子，而这或许能帮助我们治疗和衰老相关的多种大脑疾病。
Tal Iram，博士后研究员（图片来源：美国斯坦福大学官网）
注入年轻的脑脊液
新研究中，脑脊液的提供者是10周大的小鼠，它们刚刚成年，而接受者是20个月大的小鼠，它们已经进入了中老年。研究人员从年轻小鼠的脑中获得了90微升左右的脑脊液（其中的免疫细胞已被去除），并在7天的时间里，以每小时0.5微升的速度注射到老年小鼠的脑中。共有8只老年小鼠经历了这一过程，这里称为YM-CSF组。说明一下，成年小鼠的脑脊液通常是40微升左右，并会以1.98微升/每小时的速度更新。由此可见，老年小鼠的脑脊液并没有完全被年轻小鼠的脑脊液替换。而作为对照，他们还给9只老年小鼠注射了人造脑脊液（为aCSF组）。
前一部分实验的流程，图片来源于研究论文
为了测试老年小鼠海马体的学习和长期记忆能力，早在以上过程开始的2天前，研究人员就让其中的老年小鼠遭受了伴随有声音、闪光的足部电击，并作为实验开始的第1天，随后的3~10天注射脑脊液，在3周之后，重复电击实验。如果小鼠听到声音和看到闪光后，能想到马上会有电击，就代表它们形成了长期记忆。
从结果来看，YM-CSF组的老年鼠确实记住了3周前的实验，而且在感知到声音和闪光后，它们的身体因恐惧僵硬的速度更快。而aCSF组小鼠的僵硬速度几乎等同于首次接受实验的老年小鼠，它们没有记住。这个现象说明，年轻的脑脊液确实让老年小鼠的学习和长期记忆能力更强了。
对2组老年鼠海马体的RNA测序（DNA会转录成RNA，RNA又会被翻译成蛋白质，因此测量RNA能了解基因的表达情况）显示，aCSF组和YM-CSF组的基因表达已经存在很大的差异，共涉及271个基因，115个基因的表达量降低，156个基因的表达量增加。其中增加比较显著的是少突胶质细胞（oligodendrocyte）会表达的基因。这种细胞能经过复杂的增殖、迁徙和分化过程，最终形成包裹轴突的绝缘髓鞘。
轴突上包裹的髓鞘的厚度能决定电信号传递的快慢，对大脑处理、整合信息，以及学习和记忆过程有极其关键的影响。而髓鞘的损失也和认知能力降低，以及多种疾病有关，如多发性硬化症。
而实验中基因表达增强也显示了，改变后，脑脊液中的成分能促进老年小鼠中这类细胞的分化，增加成熟的少突胶质细胞的可塑性。但从小鼠的整个大脑来看，脑脊液带来的改变并不明显，但对海马体的影响比较明显，相比于此前，其中增殖的少突胶质细胞增加了2.35倍。
实验还测试了健康的年轻人（24.6岁）和老年人（69岁）的脑脊液对老年小鼠的影响。年轻人和年轻小鼠的脑脊液促进少突胶质细胞增殖的能力相当，而老年人的脑脊液效果只有前两者的一半。而随着少突胶质细胞逐渐成熟，海马体中髓鞘的密度会增加，被包裹的轴突也会增多。这些都充分说明了年轻的脑脊液中，有些成分可能促进少突胶质细胞的增殖、分化和成熟，或者抵消了抑制剂（存在于老年小鼠脑脊液中）的影响。
发表于 2022-5-15 19:03
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